O veste promițătoare în lupta împotriva artritei vine de la cercetătorii de la Universitatea Stanford: o metodă inovatoare care permite regenerarea cartilajului deteriorat și ar putea deschide calea către tratamentul artritei fără a mai fi nevoie de proteze articulare.
Oamenii de știință au identificat o modalitate surprinzătoare de a regenera cartilajul genunchiului afectat prin blocarea unei proteine care devine mai abundentă odată cu înaintarea în vârstă. La șoarecii în vârstă, tratamentul a restabilit cartilajul pierdut natural și a contribuit la prevenirea osteoartritei după leziuni similare celor ale ligamentului încrucișat anterior (ACL). Mai mult, țesut de cartilaj uman prelevat de la pacienți supuși intervențiilor de protezare a început să producă noi cartilaje funcționale după expunerea la același inhibitor.
Prin blocarea unei proteine asociate cu îmbătrânirea, cartilajul genunchiului a fost regenerat la șoarecii în vârstă, iar osteoartrita a fost prevenită după leziuni asemănătoare rupturilor de LIA. Țesutul uman a reacționat, de asemenea, la tratament, oferind speranța că medicamentele viitoare ar putea repara articulațiile afectate de artrită și ar putea reduce necesitatea intervențiilor chirurgicale de protezare a genunchiului sau șoldului.
Cercetătorii au identificat o metodă de a restaura cartilajul în articulațiile genunchiului îmbătrânite, cel puțin la șoareci, prin blocarea unei proteine ale cărei niveluri cresc odată cu vârsta. Această abordare nu numai că a inversat pierderea naturală a cartilajului la animalele mai în vârstă, dar le-a și protejat de dezvoltarea artritei după leziuni ale genunchiului similare rupturilor de LIA la oameni. Rezultatele au demonstrat un potențial și în țesuturile umane: mostre de cartilaj prelevate în timpul intervențiilor chirurgicale de protezare a genunchiului au răspuns la tratament prin începerea producției de cartilaj nou și funcțional. Aceste descoperiri sugerează că cartilajul deteriorat de îmbătrânire sau de artrită ar putea fi mai capabil de reparare decât se credea anterior. Dacă această strategie se va dovedi eficientă și la oameni, cercetătorii consideră că ar putea duce la dezvoltarea unui medicament oral sau a unei injecții care să regenereze cartilajul și să diminueze nevoia de intervenții chirurgicale de protezare a genunchiului sau șoldului.
Osteoartrita este o boală degenerativă articulară caracterizată prin degradarea progresivă a cartilajului, care duce la durere articulară, umflături și dificultăți crescânde de mișcare. Aceasta afectează aproximativ un adult din cinci în Statele Unite și generează costuri directe estimate la aproximativ 65 de miliarde de dolari anual în sistemul de sănătate. Tratamentul actual se concentrează predominant pe controlul durerii și al altor simptome. Odată ce boala devine severă, înlocuirea chirurgicală a articulației deteriorate poate fi singura opțiune. În prezent, nu există un medicament care să poată încetini sau inversa în mod fiabil procesul de osteoartrită în sine.
Studiul condus de Stanford Medicine s-a concentrat pe o proteină numită 15-PGDH. Cercetătorii o descriu ca fiind o „gerozimă”, un termen pentru enzimele care devin mai abundente odată cu vârsta și contribuie la pierderea treptată a funcției tisulare. Lucrări anterioare ale aceluiași grup au arătat că 15-PGDH acționează ca un regulator important al îmbătrânirii în multiple țesuturi. Blocarea proteinei cu o moleculă mică a crescut masa musculară și rezistența la șoarecii în vârstă. Invers, creșterea 15-PGDH la animale tinere a cauzat atrofia și slăbiciunea musculară. Proteina a fost, de asemenea, legată de regenerarea celulelor osoase, nervoase și sanguine. În multe dintre aceste țesuturi, vindecarea depinde de multiplicarea celulelor stem specifice țesutului și diferențierea lor în celule specializate. Cartilajul s-a dovedit a funcționa diferit: în loc să se bazeze pe celule stem, celulele cartilaginoase existente, numite condrocite, și-au modificat tiparele de activitate genică și au revenit la o stare mai „tânără”.
„Aceasta este o nouă modalitate de regenerare a țesutului adult și are un potențial clinic semnificativ pentru tratamentul artritei cauzate de îmbătrânire sau leziuni”, a declarat Helen Blau, profesor de microbiologie și imunologie. „Căutam celule stem, dar clar nu sunt implicate. Este foarte interesant.” Blau, directoarea Baxter Laboratory for Stem Cell Biology și profesoară, împreună cu Nidhi Bhutani, profesoară asociată de chirurgie ortopedică, sunt autorii principali ai cercetării, publicată în Science. Instructorul de chirurgie ortopedică Mamta Singla și fostul cercetător postdoctoral Yu Xin (Will) Wang sunt autorii principali ai studiului. Wang este acum profesor asociat la Sanford Burnham Institute din San Diego.
„Milioane de oameni suferă de dureri și umflături articulare pe măsură ce îmbătrânesc”, a afirmat Bhutani. „Este o nevoie medicală uriașă, nedeplin. Până acum, nu a existat un medicament care să trateze direct cauza pierderii cartilajului. Dar acest inhibitor al gerizimei provoacă o regenerare dramatică a cartilajului, dincolo de ceea ce a fost raportat în urma oricărui alt medicament sau intervenție.”
Cartilajul nu este uniform. Corpul uman conține trei tipuri principale, fiecare proiectat pentru o sarcină diferită. Cartilajul elastic este moale și flexibil și ajută la formarea structurilor precum urechea externă. Fibrocartilajul este mai rezistent și mai potrivit pentru absorbția forței, inclusiv în spațiul dintre vertebrele coloanei. Cartilajul hialin este neted și alunecos, permițând oaselor să se miște una împotriva celeilalte cu frecare minimă în articulații precum gleznele, șoldurile, umerii și anumite părți ale genunchiului. În articulații, cartilajul hialin este cunoscut și sub denumirea de cartilaj articular. Acesta este tipul cel mai frecvent afectat de osteoartrită.
Osteoartrita se poate dezvolta pe măsură ce articulațiile sunt supuse stresului cauzat de îmbătrânire, leziuni sau obezitate. Condrocitele încep să producă molecule inflamatorii, descompunând în același timp colagenul, o proteină structurală care conferă cartilajului o mare parte din rezistența sa. Pe măsură ce colagenul dispare, cartilajul devine mai subțire și mai moale. Inflamația adaugă umflături și durere, creând simptomele caracteristice osteoartritei. Problema este că, în mod normal, cartilajul articular are o capacitate foarte redusă de a se repara. Cercetătorii au identificat posibile celule stem sau progenitoare capabile să formeze cartilaj în os, dar eforturile de a găsi populații celulare similare în interiorul cartilajului articular în sine nu au avut succes.
Cercetările anterioare din laboratorul lui Blau au constatat că o moleculă numită prostaglandin E2 este importantă pentru funcția celulelor stem musculare. Proteina 15-PGDH descompune prostaglandina E2. Blocarea 15-PGDH sau, în general, creșterea nivelurilor de prostaglandină E2, s-a dovedit a sprijini regenerarea în mușchi, nervi, oase, colon, ficat și celule sanguine deteriorate la șoarecii tineri. Acest lucru a ridicat o întrebare importantă pentru Blau, Bhutani și colegii lor: ar putea același traseu biologic să contribuie la deteriorarea cartilajului pe măsură ce animalele îmbătrânesc sau se recuperează după o leziune?
Cercetătorii au comparat nivelurile de 15-PGDH în cartilajul genunchiului de la șoareci tineri și bătrâni. Au constatat că cantitatea de „gerozimă” s-a dublat aproximativ odată cu vârsta. Apoi au administrat animalelor mai în vârstă un medicament cu moleculă mică, conceput pentru a inhiba 15-PGDH. Într-un experiment, medicamentul a fost injectat în abdomen pentru a avea efecte în tot corpul. Într-un altul, a fost administrat direct în articulația genunchiului. Ambele abordări au produs rezultate remarcabile. Cartilajul din genunchii animalelor mai în vârstă era vizibil mai subțire și mai puțin funcțional decât cartilajul la șoarecii tineri. După tratament, însă, acesta a devenit mai gros pe suprafața articulației. Important, celulele produceau cartilaj hialin, cartilajul articular neted necesar pentru mișcarea sănătoasă a articulației, mai degrabă decât fibrocartilaj, mai puțin potrivit.
„Regenerarea cartilajului într-o asemenea măsură la șoareci în vârstă ne-a luat prin surprindere”, a spus Bhutani. „Efectul a fost remarcabil.”
Cercetătorii au testat, de asemenea, dacă tratamentul ar putea ajuta după leziuni traumatice ale genunchiului. Rupturile de LIA sunt deosebit de frecvente în sporturi precum fotbalul, baschetul și schiul, unde sportivii pivotează frecvent, opresc brusc sau sar. Chirurgia poate repara ligamentul rupt, dar tratarea leziunii imediate nu previne neapărat deteriorarea articulară pe termen lung. Aproximativ 50% dintre persoanele care suferă aceste leziuni dezvoltă osteoartrită în articulația afectată în aproximativ 15 ani.
În experimentele pe șoareci, cercetătorii au administrat inhibitorul de gerizimă de două ori pe săptămână, timp de patru săptămâni, după leziune. Tratamentul a redus dramatic probabilitatea ca animalele să dezvolte osteoartrită. Șoarecii care au primit un medicament de control aveau niveluri de 15-PGDH duble față de animalele ale căror genunchi nu fuseseră lezați și au dezvoltat osteoartrită în decurs de patru săptămâni. Șoarecii tratați s-au mișcat, de asemenea, mai normal și au pus mai multă greutate pe laba atașată piciorului lezat decât animalele netratate.
„Interesant este că prostaglandina E2 a fost implicată în inflamație și durere”, a spus Blau. „Dar această cercetare arată că, la niveluri biologice normale, creșteri mici ale prostaglandinei E2 pot promova regenerarea.”
Pentru a înțelege ce se întâmplă în interiorul articulației, cercetătorii au analizat mai atent condrocitele de la șoareci tineri și bătrâni. Celulele cartilaginoase mai în vârstă au prezentat o activitate mai mare în genele asociate inflamației și conversiei nedorite a cartilajului hialin în os. În același timp, genele implicate în dezvoltarea normală a cartilajului au fost mai puțin active. Tratamentul a modificat acest echilibru. O populație de condrocite mai în vârstă care producea 15-PGDH și exprima gene asociate cu degradarea cartilajului a scăzut de la 8% la 3% din celule. O a doua populație, care nu producea 15-PGDH, dar exprima gene legate de formarea fibrocartilajului, a scăzut de la 16% la 8%. Între timp, un al treilea grup s-a deplasat brusc în direcția opusă. Aceste celule nu produceau 15-PGDH și exprimau gene implicate în formarea cartilajului hialin și menținerea matricei extracelulare necesare funcției sănătoase a cartilajului. Ponderea lor a crescut de la 22% la 42%. Matricea extracelulară este rețeaua de proteine și alte molecule care înconjoară celulele și conferă țesuturilor structura lor. În cartilaj, este deosebit de importantă, deoarece ajută țesutul să reziste presiunii, menținând în același timp suprafața netedă de care articulațiile au nevoie pentru mișcare. În general, tratamentul a părut să împingă cartilajul spre o stare biologică mai tânără, fără a recruta celule stem sau progenitoare.
Cercetătorii au examinat apoi cartilaj prelevat de la persoane cu osteoartrită care erau supuse unei intervenții chirurgicale de protezare totală a genunchiului. După o săptămână de tratament cu inhibitorul 15-PGDH, țesutul uman a conținut mai puține condrocite care exprimau 15-PGDH. Activitatea genelor asociate cu degradarea cartilajului și fibrocartilajul a scăzut, de asemenea, comparativ cu țesutul netratat. Cel mai notabil, mostrele au început să regenereze cartilaj articular.
„Mecanismul este destul de izbitor și ne-a schimbat cu adevărat perspectiva asupra modului în care poate avea loc regenerarea țesuturilor”, a afirmat Bhutani. „Este clar că un grup mare de celule deja existente în cartilaj își modifică tiparele de expresie genică. Și prin țintirea acestor celule pentru regenerare, am putea avea oportunitatea unui impact clinic general mai mare.”
Descoperirile nu stabilesc încă dacă tratamentul poate regenera cartilajul sau preveni osteoartrita la oameni. Rezultatele obținute la șoareci și experimentele pe țesut uman reprezintă dovezi timpurii importante, dar vor fi necesare studii clinice care să testeze specific regenerarea cartilajului pentru a determina dacă abordarea este sigură și eficientă pentru pacienți.
Un inhibitor 15-PGDH oral a ajuns deja în teste clinice pentru o altă problemă legată de vârstă: slăbiciunea musculară. Blau a adăugat: „Studiile clinice de fază 1 ale unui inhibitor 15-PGDH pentru slăbiciune musculară au arătat că este sigur și activ la voluntari sănătoși. Sperăm că un studiu similar va fi lansat curând pentru a testa efectul său în regenerarea cartilajului. Suntem foarte entuziasmați de acest potențial avans. Imaginați-vă să regenerați cartilajul existent și să evitați proteza articulară.”